L-5-羟基色氨酸發揮抗腫瘤效應

       PD-1/PD-L1免疫檢查點療法在臨床腫瘤治療中取得了(le)突破性進展，部分患者得到(dào)了(le)長期生存獲益，但(dàn)其響應率僅10%-25%，且在使用(yòng)後會(huì)出現(xiàn)獲得性耐藥問題。此外(wài)，因抗體類藥物自(zì)身局限性所導緻的劑量安全性和(hé)副作(zuò)用(yòng)等問題進一步限制了(le)免疫檢查點療法在臨床上(shàng)的應用(yòng)。内源代謝(xiè)物具有安全性較佳、不良反應易監測、類藥性高(gāo)的優勢，能(néng)抑制PD-L1表達且具有良好(hǎo)生物安全性的小(xiǎo)分子代謝(xiè)物，将爲阻斷PD-1/PD-L1信号、激活抗腫瘤免疫提供新的策略和(hé)思路。

　　因此，中國科學院上(shàng)海藥物研究所研究員羅成團隊聯合重慶醫(yī)科大(dà)學教授黨永軍團隊等建立了(le)檢測腫瘤細胞表面PD-L1表達的高(gāo)通量流式篩選體系，對(duì)小(xiǎo)分子代謝(xiè)物庫進行篩選，發現(xiàn)色氨酸代謝(xiè)通路中的代謝(xiè)物L-5-羟基色氨酸可抑制幹擾素-γ（IFN-γ）誘導的PD-L1表達并激活T細胞抗腫瘤免疫反應，發揮抗腫瘤效應。相關研究成果于近日在線發表于Journal for Immunotherapy of Cancer。

　　在該研究中，研究團隊基于高(gāo)通量篩選發現(xiàn)，L-5-羟基色氨酸可抑制IFN-γ誘導的PD-L1轉錄表達。通過對(duì)色氨酸代謝(xiè)通路上(shàng)L-5-羟基色氨可轉化生成的其他(tā)代謝(xiè)産物進行評價，研究發現(xiàn)它們均不影響IFN-γ誘導的PD-L1表達，表明(míng)L-5-羟基色氨酸通過自(zì)身調控PD-L1誘導性表達。結合轉錄組分析，進一步實驗研究發現(xiàn)，L-5-羟基色氨酸可下(xià)調IFN-γ誘導的受體酪氨酸激酶（receptor tyrosine kinase，RTK）配體的轉錄表達，進而阻斷下(xià)遊RTK受體/MEK/ERK/c-JUN信号通路的磷酸化級聯轉導，抑制IFN-γ誘導的PD-L1轉錄激活。

　　在小(xiǎo)鼠同系腫瘤模型上(shàng)，腹腔注射100mg/kg的L-5-羟基色氨酸，降低(dī)了(le)瘤體内腫瘤細胞、樹突狀細胞以及巨噬細胞表面PD-L1表達，并具有顯著且安全的抗腫瘤藥效。通過比較L-5-羟基色氨酸在免疫完整和(hé)免疫缺陷小(xiǎo)鼠上(shàng)的藥效，以及在Pd-l1野生型和(hé)敲除型腫瘤中的抗腫瘤藥效，研究發現(xiàn)L-5-羟基色氨酸主要通過抑制腫瘤細胞PD-L1表達，增加腫瘤組織中的效應T細胞數量并活化效應T細胞，發揮顯著的抗腫瘤效應。研究進一步評估了(le)L-5-羟基色氨酸的臨床轉化意義，發現(xiàn)L-5-羟基色氨酸聯用(yòng)PD-1抗體具有更爲顯著的抗腫瘤作(zuò)用(yòng)。

　　L-5-羟基色氨酸在部分歐美(měi)國家作(zuò)爲膳食補充品用(yòng)于緩解抑郁症狀，鑒于腫瘤病人常伴有較高(gāo)比例的抑郁并發症狀，團隊建立慢性社交障礙-腫瘤模型，在此基礎上(shàng)開(kāi)展藥效評價，發現(xiàn)L-5-羟基色氨酸具有抗腫瘤和(hé)抗抑郁雙重功效，提示L-5-羟基色氨酸在腫瘤免疫治療中的獨特優勢。

　　該項研究揭示了(le)L-5-羟基色氨酸抑制PD-L1表達、激活抗腫瘤免疫的重要作(zuò)用(yòng)，表明(míng)了(le)L-5-羟基色氨酸在腫瘤免疫治療，特别是在伴随發生慢性社交障礙的腫瘤治療中的潛在臨床應用(yòng)價值。

　　相關研究工(gōng)作(zuò)得到(dào)國家科技創新2030重大(dà)項目、國家自(zì)然科學基金(jīn)委員會(huì)、上(shàng)海市科學技術委員會(huì)等項目的資助。

論文(wén)鏈接

圖1 L-5-羟基色氨酸抑制IFN-γ誘導的腫瘤細胞PD-L1表達。（A）基于腫瘤細胞表面PD-L1表達檢測的高(gāo)通量流式篩選體系；（B）流式和(hé)WB實驗驗證L-5-羟基色氨酸抑制IFN-γ誘導的PD-L1表達；（C）L-5-羟基色氨酸抑制IFN-γ誘導的MAPK信号通路激活；（D）回補RTK配體部分回複L-5-羟基色氨酸對(duì)PD-L1轉錄和(hé)對(duì)MAPK通路的抑制。

圖2 L-5-羟基色氨酸在體内發揮抗腫瘤效應。(A) L-5-羟基色氨酸在體内下(xià)調腫瘤細胞PD-L1表達；（B）L-5-羟基色氨酸提高(gāo)瘤體内效應T細胞數量和(hé)活性；（C）L-5-羟基色氨酸延緩腫瘤生長、延長荷瘤小(xiǎo)鼠生存時(shí)間；（D）L-5-羟基色氨酸聯用(yòng)PD-1抗體的抗腫瘤效應更爲顯著。

河北汲元生物科技有限公司（VDK NaturaSyn Co.,Ltd）研發生産的L-5-羟基色氨酸質量可靠，含量高(gāo)達99%，産能(néng)優勢，河(hé)北維達康（VDK）生産的L-5-羟基色氨酸具備資質認證：GRAS, Cgmp, HACCP, ISO9001, ISO22000, FSSC22000, Kosher, Halal，國内外(wài)資質齊全，歡迎各位咨詢洽談業務！

文(wén)章内容引用(yòng)自(zì)：

http://www.cas.ac.cn/syky/202206/t20220623_4839354.shtml