褪黑素：藥理(lǐ)學、功能(néng)和(hé)治療效果

       1.  褪黑素藥理(lǐ)學簡介

       褪黑素或 5 甲氧基-N-乙酰色胺（圖1）是 Aaron Lerner 于 1958 年從(cóng)牛松果體中發現(xiàn)并分離出來(lái)的 。

       褪黑激素是松果體分泌的主要激素。據報(bào)道(dào)，褪黑激素的松外(wài)來(lái)源存在于視(shì)網膜、骨髓細胞、血小(xiǎo)闆、皮膚、淋巴細胞、哈德氏腺、小(xiǎo)腦(nǎo)，尤其是脊椎動物的胃腸道(dào)中。事(shì)實上(shàng)，褪黑激素是存在的，但(dàn)也(yě)可以在腸嗜鉻細胞中合成。胃腸道(dào)褪黑激素釋放(fàng)到(dào)循環中似乎遵循食物攝入的周期性，特别是色氨酸的攝入。值得注意的是，胃腸道(dào)中褪黑激素的濃度超過血液水(shuǐ)平10-100倍，并且胃腸道(dào)中的褪黑激素含量比松果體中至少多400倍。新生兒和(hé)嬰兒哺乳動物胃腸道(dào)中的褪黑激素是母體來(lái)源的，因爲褪黑激素很(hěn)容易滲透胎盤，然後分泌到(dào)母乳中。甚至有人認爲褪黑激素參與胎糞的産生。人母乳中的褪黑激素在早産兒和(hé)足月乳中均遵循晝夜節律，夜間含量較高(gāo)，白(bái)天含量檢測不到(dào) 。未發現(xiàn)胎齡與褪黑激素濃度之間存在相關性。值得注意的是，奶粉配方中的瓶裝奶粉不含褪黑激素。此外(wài)，在出生後的前 4 或 5 天内，人初乳中含有免疫活性細胞（初乳單核細胞），能(néng)夠以自(zì)分泌方式合成褪黑激素。

       褪黑素主要由松果體細胞從(cóng)氨基酸色氨酸合成，色氨酸被羟基化（通過色氨酸-5-羟化酶）形成5-羟基色氨酸，然後脫羧（通過5-羟基色氨酸脫羧酶）形成血清素。主要存在于松果體中的兩種酶将血清素轉化爲褪黑激素 ：血清素首先被芳基烷基胺-N-乙酰基轉移酶（AA-NAT，也(yě)稱爲“Timezyme”，是速率-褪黑激素合成的限制酶），然後N-乙酰血清素被乙酰血清素-O-甲基轉移酶（ASMT，也(yě)稱爲羟基吲哚-O-甲基轉移酶或HIOMT）甲基化，形成褪黑激素（圖2）。

       AA-NAT 和(hé) ASMT 活動均由投射到(dào)松果體的去甲腎上(shàng)腺素能(néng)和(hé)神經肽能(néng)控制。去甲腎上(shàng)腺素，也(yě)稱爲去甲腎上(shàng)腺素，激活腺苷酸環化酶，進而促進褪黑激素生物合成酶，尤其是 AA-NAT 。褪黑激素一旦合成，就會(huì)迅速釋放(fàng)到(dào)體循環中，到(dào)達中樞和(hé)外(wài)周靶組織。

       褪黑激素的合成和(hé)分泌在黑暗中增強，在光中抑制（圖3）。發光信息通過下(xià)丘腦(nǎo)的視(shì)交叉上(shàng)核（SCN）從(cóng)視(shì)網膜傳輸到(dào)松果體。在人類中，其分泌在日落後不久開(kāi)始，在半夜（淩晨 2 點至 4 點之間）達到(dào)高(gāo)峰，并在後半夜逐漸減少。近 80% 的褪黑激素是在夜間合成的，血清濃度在 80 至 120 pg/ml 之間變化。白(bái)天，血清濃度較低(dī)（10-20 pg/ml）。

       褪黑激素的血清濃度随年齡變化很(hěn)大(dà)，嬰兒在 3 個月大(dà)之前分泌的褪黑激素水(shuǐ)平非常低(dī)。褪黑激素的分泌随着兒童的發育而增加并成爲晝夜節律。在典型的發育過程中，褪黑激素節律在 3 個月左右設定，同時(shí)嬰兒開(kāi)始有更規律的睡眠-覺醒周期，夜間睡眠持續 6-8 小(xiǎo)時(shí)。在 3 歲兒童中，觀察到(dào)睡眠-覺醒節律的穩定，這(zhè)對(duì)應于有規律的褪黑激素分泌節律。夜間濃度峰值在4歲至7歲之間最高(gāo)，然後逐漸下(xià)降。

       2. 褪黑素的功能(néng)

       2.1 調節晝夜節律

       褪黑激素通過其對(duì) MT1 和(hé) MT2 受體的作(zuò)用(yòng)來(lái)調節晝夜節律，例如睡眠-覺醒節律、神經内分泌節律或體溫周期。攝入褪黑激素會(huì)導緻疲勞、困倦和(hé)睡眠潛伏期縮短。晝夜節律紊亂與睡眠障礙和(hé)健康受損有關。例如，患有多種發育、神經精神和(hé)健康問題的兒童通常表現(xiàn)出褪黑激素缺乏症。當晝夜節律恢複時(shí)，行爲、情緒、發育、智力功能(néng)、健康，甚至癫痫控制都可能(néng)得到(dào)改善。值得注意的是，根據多項研究，晝夜節律對(duì)于典型（正常）神經發育很(hěn)重要，并且晝夜節律的缺失會(huì)抑制動物模型中的神經發生。

       2.2 褪黑激素也(yě)可能(néng)參與早期胎兒發育。

母體來(lái)源的褪黑激素穿過胎盤，可以影響胎兒的發育。對(duì)人類的研究一再證實，母體血液中褪黑激素的循環也(yě)發生在胎兒循環中。胎兒晝夜節律系統的成熟和(hé)同步尚未得到(dào)徹底研究。然而，對(duì)非人類靈長類胎兒的研究表明(míng)，母體褪黑激素會(huì)刺激靈長類胎兒腎上(shàng)腺的生長，并影響胎兒的晝夜節律，包括 SCN 節律。此外(wài)，在小(xiǎo)鼠中，母體暴露在恒定光線下(xià)對(duì)褪黑激素節律的抑制改變了(le)胎兒時(shí)鐘(zhōng)基因的節律表達。當每天給母親注射褪黑激素時(shí)，這(zhè)些(xiē)變化就會(huì)逆轉。這(zhè)些(xiē)結果證明(míng)胎兒時(shí)鐘(zhōng)受到(dào)褪黑激素的影響，在正常情況下(xià)，褪黑激素是母體來(lái)源的。此外(wài)，一些(xiē)針對(duì)人類和(hé)非人靈長類動物的研究顯示，妊娠後期胎心率和(hé)呼吸運動存在24小(xiǎo)時(shí)節律。人類胎兒的晝夜節律系統，特别是妊娠後期，是否受到(dào)母體SCN的影響還有待更好(hǎo)地确定。

       2.3 褪黑激素參與血壓和(hé)自(zì)主心血管調節、免疫系統調節

       褪黑素涉及各種生理(lǐ)功能(néng)，如視(shì)網膜功能(néng)、自(zì)由基解毒和(hé)通過其對(duì) MT3 受體的作(zuò)用(yòng)保護大(dà)腦(nǎo)免受氧化應激的抗氧化作(zuò)用(yòng)。褪黑激素的抗氧化作(zuò)用(yòng)還可以通過減少鹽酸分泌和(hé)膽汁酸對(duì)腸上(shàng)皮的氧化作(zuò)用(yòng)，以及通過其對(duì) MT2 受體的作(zuò)用(yòng)來(lái)增加十二指腸粘膜碳酸氫鹽的分泌（這(zhè)種堿性分泌物是一種堿性分泌物）來(lái)保護胃腸道(dào)免受潰瘍。十二指腸保護胃酸的重要機制）；褪黑激素還可以通過增加微循環和(hé)促進上(shàng)皮再生來(lái)預防胃腸道(dào)潰瘍。關于褪黑激素在免疫調節中的作(zuò)用(yòng)，褪黑激素對(duì)動物和(hé)人類具有直接的免疫增強作(zuò)用(yòng)。事(shì)實上(shàng)，褪黑激素會(huì)刺激細胞因子的産生，更具體地說是白(bái)細胞介素（IL-2、IL-6、IL-12）的産生。此外(wài)，褪黑激素還可增強 T 輔助免疫反應。此外(wài)，褪黑激素的抗氧化作(zuò)用(yòng)有助于其免疫增強作(zuò)用(yòng)，并且還通過減少一氧化氮的形成而産生間接作(zuò)用(yòng)，從(cóng)而促進炎症反應的減少。

       2.4 對(duì)哺乳動物的生殖和(hé)性成熟産生生理(lǐ)影響

       褪黑激素通過在 24 小(xiǎo)時(shí)内以周期性模式下(xià)調促性腺激素釋放(fàng)激素 (GnRH) 基因表達，對(duì)哺乳動物的生殖和(hé)性成熟産生生理(lǐ)影響。GnRH 的節律釋放(fàng)控制黃體生成素 (LH) 和(hé)卵泡刺激素 (FSH) 的分泌。褪黑激素分泌的每日概況傳達了(le)用(yòng)于晝夜節律和(hé)季節性時(shí)間組織的内部信息。褪黑激素節律模式通過光周期對(duì) LH 脈沖分泌的影響來(lái)控制生殖節律，因此介導生殖的季節性波動，這(zhè)在動物中可以清楚地觀察到(dào)（季節性面包屑作(zuò)爲物種特定的繁殖季節），在人類中也(yě)可以适度觀察到(dào)。

       3. 褪黑激素在疾病中的作(zuò)用(yòng)及其治療作(zuò)用(yòng)

       3.1 心血管學

       據報(bào)道(dào)，褪黑激素對(duì)多種疾病有治療作(zuò)用(yòng)，例如某些(xiē)腫瘤、心血管疾病或精神疾病。事(shì)實上(shàng)，褪黑激素在多種腫瘤（乳腺癌、卵巢癌和(hé)子宮内膜癌、人葡萄膜黑色素瘤、前列腺癌、肝癌和(hé)腸道(dào)腫瘤）中都有關于抑制腫瘤作(zuò)用(yòng)的報(bào)道(dào)。這(zhè)些(xiē)抑癌作(zuò)用(yòng)歸因于褪黑激素的抗氧化作(zuò)用(yòng)，因爲氧化應激參與癌變的起始、促進和(hé)進展。此外(wài)，據報(bào)道(dào)，心血管疾病患者的褪黑激素水(shuǐ)平（血液褪黑激素或 6-SM 尿排洩量的測量）降低(dī)。相反，褪黑激素治療可降低(dī)高(gāo)血壓患者的血壓。

       3.2 精神病學

       關于精神疾病，兒童和(hé)成人精神病學中已經描述了(le)松果體的分泌紊亂，值得注意的是，在大(dà)多數研究中，在重度抑郁症、雙相情感障礙、精神分裂症或自(zì)閉症譜系障礙中觀察到(dào)夜間褪黑激素分泌減少。此外(wài)，在重度抑郁症和(hé)雙相情感障礙中，褪黑激素的相移，特别包括褪黑激素峰值分泌的延遲。值得注意的是，當使用(yòng)抗抑郁藥觀察到(dào)臨床治療效果時(shí)，發現(xiàn)褪黑激素水(shuǐ)平（血液褪黑激素和(hé) 6-SM 尿排洩量的測量）有所增加。此外(wài)，每天服用(yòng) 25 毫克阿戈美(měi)拉汀（一種 MT1/MT2 褪黑激素激動劑和(hé) 5-HT 2C受體選擇性拮抗劑）後，重度抑郁症和(hé)焦慮症得到(dào)顯著改善。關于自(zì)閉症譜系障礙 (ASD)，在 ASD 兒童中觀察到(dào)的血清素能(néng)系統異常和(hé)睡眠-覺醒節律紊亂表明(míng)自(zì)閉症患者褪黑激素分泌發生了(le)改變。

       規律的生理(lǐ)節律對(duì)于通過重複相同的不連續性創造連續性來(lái)确保穩定的内部環境非常重要。褪黑激素在中樞的規律性和(hé)同步性方面發揮着重要作(zuò)用(yòng)，從(cóng)而促進和(hé)諧的内部功能(néng)的發展以及内部環境對(duì)外(wài)部環境的适應。褪黑素的主要作(zuò)用(yòng)是快(kuài)速幫助改善人體睡眠，通過加快(kuài)入睡時(shí)間來(lái)促進深度睡眠。能(néng)舒緩壓力跟焦慮，放(fàng)松和(hé)消除精神的緊張，起到(dào)舒緩精神，改善睡眠、提高(gāo)生活質量的作(zuò)用(yòng)。

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